阴道上皮内瘤变治疗进展
2017-07-08 12:11:24   来源：   评论：0 点击：

谢聪、游小林,成都市妇女儿童中心医院妇产科，四川大学华西第二医院妇产科

阴道上皮内瘤变（vaginal intraepithelial neoplasia,VaIN) 是一组发生于阴道黏膜的癌前病变，文献报道发病率0.2～0.3/100 000。2014年国际癌症研究机构(International Agency for Research on Cancer，IARC) 在WHO第4版《女性生殖器官肿瘤分类》用低级别鳞状上皮内病变(low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL)和高级别鳞状上皮内病变 ( high-grade squamous intraepithelial lesion， HSIL)二分法，代替2003年WHO第3版《乳腺及女性生殖器官肿瘤病理学和遗传学分类》所称的阴道上皮内瘤变的三分系统。LSIL同义词为VaIN1、轻度鳞状上皮异型增生、扁平湿疣、非典型挖空细胞及挖空细胞形成；HSIL包括中度鳞状上皮异型增生或VaIN2、重度鳞状上皮异型增生或VaIN 3 和原位鳞状细胞癌。目前国内两种分类均有使用。现认为LSIL或VaIN 1可自行消退，无需过多干预治疗，但需随访；HSIL中的VaIN 3则应积极治疗和随访；对于HSIL中的VaIN 2，需进行P16基因免疫组化检测，P16基因表达阳性需治疗，P16基因表达阴性则可密切随访、暂不治疗。由于阴道的解剖特点，且本病最常累及阴道上1/3，可呈多灶性，给本病的治疗带来困难。由于本病的发病率不高，对本病的治疗方法的研究至今多为回顾性研究，样本量较小，因此目前对本病治疗方法的选择仍颇有争议，尚无规范统一的治疗方案或指南。文献报道的主要治疗方法包括手术切除、激光气化、药物、腔内放疗，其他尚有超声抽吸治疗等。本文就本病的治疗进展做一综述。

1主要治疗手段的适应证、优缺点

各种治疗手段各有利弊。应根据患者的年龄、对生育及性的要求、病变级别、病灶部位和数量以及患者以前接受治疗的情况等进行个体化选择。

2各治疗手段研究现状

文献报道手术治疗的有效率为66%～100%，CO2激光汽化治疗的有效率为62%～100%，药物治疗的有效率为41%～100%，放射治疗的有效率为80%～100%。

2.1    手术治疗    

手术器械主要包括冷刀、电刀及环形电极切除(LEEP)等。手术方式包括阴道顶端切除、部分阴道切除及全阴道切除术。《FIGO 2015妇癌报告》阴道癌诊治指南建议环形电刀或冷刀切除VaIN病灶，若VaIN病变范围广、接近累及阴道全长，采用其他保守治疗无效时需行全阴道切除和厚皮瓣移植。Indermaur等报道，105例VaIN行阴道顶端切除术的患者中，10％出现围手术期并发症，术后病理提示13％的患者为浸润癌，共随访到52例患者，平均随访25个月，46例(88％)患者未见复发。全阴道切除术创伤过大，现应用甚少。LEEP因其相对简单安全，术中出血量少，手术时间相对较短，病灶大小和切除深度较易把握，并可取得足够的病理标本，越来越多被广大临床医生所应用。该法推荐用于单发病灶的HSIL/VaIN 2～3患者。Terzakis等报道，23例采用LEEP术治疗的VaIN患者均无严重并发症，随访12个月，复发率13.04％，24个月完全缓解率为75％。高频氩气刀是近几年研发的一种新型的非接触性技术，其独特之处是脉冲频率平稳的发出高频电功率，呈放射状，烧灼面积大，深度不超过2 mm，手术简单，治疗安全。郑爱文等报道应用高频氩气刀阴道黏膜剥脱术治疗VaIN，并发症少（6.9%，2/29），未失访患者的复发率较低 （25.0%，5/25），对有持续病变和复发的患者重复使用仍有效，均未出现阴道狭窄。Luyten等报道，利用激光行阴道切除术（laser-skinningcolpectomy）治疗高级别VaIN（切除深度2～3 mm），随访3年，其治愈率为87%，切除组织可行病检，并发症少，能良好的保留阴道功能，为VaIN的手术治疗提供了又一种可以选择的手术方法。

2.2    CO2激光汽化治疗（CO2laser ablation）    

利用激光的高效能，精确定位于病灶，集中光束使病变组织瞬间崩解、清除。是目前文献报道采用最多、治愈率相对较高的VaIN一种治疗手段。通常在局麻或全麻下进行。正常阴道壁厚4 mm，有弹性，文献报道VaIN累及厚度0.1～1.4 mm的阴道上皮组织，因此烧灼深度至少1.5 mm，故大多文献报道本治疗方法灼烧深度为0.25～0.30 cm，范围至少包括病变区域外0.5 cm。使用时需注意控制治疗深度以免损伤邻近器官。Perrotta等对VaIN 2～3患者采用CO2激光治疗，在21例可评估的患者中，18例在一疗程后治愈（86%），3例未控或复发的患者接受第二疗程治疗，2例治愈，1例在初次治疗18个月后即二次治疗12个月后进展为浸润癌。国内董晶等回顾分析了178例VaIN 2～3患者，在未失访的170例患者中，8例（4.71％）随访时发现癌灶而行手术或放射治疗。其余患者分别经过1～6次激光治疗，累计治愈率分别为59.41%,71.17%，82.35%，88.24%，92.35%，95.29%；且随访至治疗后36个月，多次激光治疗后的累计复发率（5.29%）明显低于单次治疗者（22.35%），疗效良好，故推荐CO2激光气化可作为VaIN 2～
3的首选治疗方案。

2.3    药物治疗    

文献报道主要包括以下几种药物。

2.3.1    氟尿嘧啶(5-FＵ)软膏    在抑制HPV感染细胞增殖的同时，阻断HPV DNA的复制和壳蛋白的合成，从而杀死人乳头瘤病毒（human papilloma virus，HPV）。应用较久且广泛。每周应用1.5 g，持续应用10周为一疗程，1～3疗程治疗后有效率可达87%。复发率较高，故应长期随诊。

2.3.2    咪喹莫特    属咪唑喹啉类化合物，是具有抗病毒及抗肿瘤活性的免疫反应调节药物，可通过诱导细胞因子的表达、增强细胞介导的溶细胞作用达到抗病毒作用。文献报道病灶局部涂抹5%咪喹莫特软膏，每周1～3次，疗程最长至16周，有效率57%～86%。此外，咪喹莫特还可用于促进持续HPV感染者清除HPV，而研究显示HPV感染与VaIN及阴道鳞癌的发生发展有关。因此，本药有望为VaIN的治疗提供更广的前景。

2.3.3     三氯醋酸    是一种强效角质溶解剂，可使蛋白变性凝结。Lin等用50％三氯醋酸治疗28例子宫全切除术后的VaIN患者(每周1次，持续1～4周),随访至少3个月，发现VaIN 1消退率达100％，VaIN 2～3的有效率为53％。故认为50％三氯醋酸适合治疗低级别VaIN。该研究还发现高浓度的三氯醋酸治疗高级别的VaIN不良反应较明显，故对于三氯醋酸治疗高级别病变的最佳浓度尚需进一步研究。

2.3.4    其他药物    Rhodes等报道雌激素阴道局部用药（睡前应用，1周2～3次）治疗VaIN，其研究回顾分析了83例VaIN 2～3患者，有4例未经治疗即出现病变减退或治愈；接受治疗的患者中，单用雌激素阴道上药者病变减退或治愈率为90%（36/40），雌激素阴道上药联合其他治疗方案者病变减退或治愈率为81.3%（26/32），其他治疗方案组病变减退或治愈率为71.4%（5/7），三组差异无统计学意义；未报道有明显不良反应。由此可见，雌激素阴道上药可成为VaIN治疗的又一可行手段。Koo等报道口服聚γ-谷氨酸（γ-PGA），可能有助于高危HPV感染的VaIN患者细胞学结果级别降低和病毒载量降低，其使用方便，且有安全、无毒、可生物降解等优点，有望成为VaIN治疗新药。

2.4    放射治疗    

目前主要有高剂量腔内近距离放疗和低剂量腔内近距离放疗。尚无研究对比这两种治疗方案对VaIN患者的有效性。高剂量腔内近距离放疗治疗是对整个阴道，而低剂量腔内近距离放疗仅对阴道的上半部分，因此前者毒性反应更强(尤其是阴道狭窄)，由于VaIN最常受累部位是阴道上1/3，在患者病变局限于阴道上1/3时可考虑选择低剂量腔内近距离放疗。Blanchard等总结28例接受低剂量腔内短距离放疗（60 Gy，10～15 Gy/d）的VaIN 3患者，随访25年，治愈率高达93%，未发现进展为浸润癌的患者。急性和迟发性毒性反应均较轻且经治疗后可有效控制。Zolciak-Siwinska等报道，高剂量腔内放疗治疗高级别VaIN患者，随访3年，其生存率100%，无疾病进展生存率90%，显示出良好的治疗效果；对毒性反应进行分析显示，当放射等效剂量(EQD2)超过70Gy时患者难以耐受放疗相关不良反应。因此需注意控制剂量。

2.5    其他治疗手段    

文献报道超声抽吸治疗（cavitational ultrasonic surgical aspiration，CUSA）是应用于妇科领域的一种新技术，其利用超声的空化效应在超声波的震动冲击下使病变组织的细胞被抽吸。Matsuo等对92例接受CUSA治疗的VaIN 患者进行了回顾性分析发现，无明显手术并发症及术后瘢痕形成，且患者治疗后无明显不适；中位随访4.5年，治愈率81.4%，复发率为19.6%，期间无发展为浸润性肿瘤的病例。该方法有望成为VaIN患者又一理想的治疗方法。但目前国内未见报道开展本治疗。

综上所述，每种治疗手段都有其优缺点和适宜人群。探索更好的治疗手段和方案是我们努力的目标。因本病可能复发甚至恶变，特别是对复发高危人群如机体免疫抑制，多灶性病变，吸烟，高危HPV感染者，还需注意密切随访。

参考文献略。

来源：中国实用妇科与产科杂志，2017,(4)：433-436.

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